1905年2月-1940年2月23日，确山县李湾村人，幼年丧父，家境贫寒，由母亲含辛茹苦照料长大。
1923年，18岁考入河南省立开封纺染工业学校。在校期间，他秘密参加革命活动，之后受党组织派遣，回到确山从事农民运动。1925年，杨靖宇积极投入“五卅”反帝爱国运动。
1926年，加入中国共产主义青年团。此时，全国各地农民运动正在蓬勃发展，受中共组织派遣，杨靖宇从开封回确山开展农民运动。
1927年初，确山县农民协会会员发展到1万多人，杨靖宇被选为确山县农民协会委员长。当年4月，杨靖宇参加并领导确山数万农民举行暴动，驱逐军阀武装，攻占确山县城。同年5月，杨靖宇加入中国共产党。中共中央“八七”会议后，杨靖宇参与发动刘店秋收起义，先后创建由共产党领导的中国最早的县级农工革命政权——确山县临时治安委员会和河南省第一个县级苏维埃政权——确山县革命委员会，并组建河南省第一支革命武装——确山县农民革命军（后编为豫南工农革命军）。从此，拉开了河南土地革命战争的序幕。他历任确山县农民革命军总指挥、确山县农民协会委员长和临时治安委员会代理主席、豫南特委委员兼信阳县委书记。
1928年后，在河南、东北等地从事秘密革命工作。曾5次被捕入狱，屡受酷刑，坚贞不屈。
1929年春，杨靖宇调赴东北，中共满洲省委派他担任中共抚顺特别支部书记。化名张贯一，深入抚顺煤矿，联系工人群众，恢复重建被破坏的党组织，领导工人同侵占中国煤矿的日本矿主进行斗争。
1931年，“九一八”事变后党派他担任东北反日总会的领导工作，后又派他担任中共哈尔滨市委第一任书记、满洲省委委员，不久又兼满洲省委军委代理书记。
1932年11月，以省委代表身份被派往南满，整顿各县党组织、抗日游击队和义勇队，组建中国工农红军第三十二军南满游击队和第三十七军海龙游击队，任政治委员，创建了以磐石红石砬子为中心的游击根据地。
1933年秋，根据中共中央关于在东北建立党领导下的民族抗日统一战线的指示，以南满游击队和海龙游击队为基础，成立东北人民革命军第一军独立师，杨靖宇任师长兼政委。
1934年2月，东北人民革命军第1军独立师联合南满16个抗日武装部队召开大会，成立东北抗日联合军总指挥部，杨靖宇当选总指挥。同年11月，召开中共南满第一次代表大会，成立南满临时特委，并正式建立东北人民革命军第1军，杨靖宇任军长兼政委。1军成立后，杨靖宇运用机动灵活的战术原则，领导部队挫败敌人的秋季“讨伐”，迅速扩大游击区。中共六届六中全会曾致电向以杨靖宇为代表的东北抗日武装表示慰问，赞之为“冰天雪地里与敌周旋7年多的不怕困苦艰难奋斗之模范”。
1935年8月，中共满洲省委决定，以党领导的东北人民革命军、抗日联合军和游击队为基础，联合其他抗日武装成立东北抗日联军，杨靖宇任抗日联军第一军军长兼政委。1936年6月，抗日联军第一、二军合编为抗日联军第一路军，杨靖宇任总司令兼政委。
抗联队伍壮大后，活动在通化周围及奉（天）（沈阳）吉（林）、安（东）（丹东）奉铁路一带的许多抗日队伍都相继加入抗联1路军的行列，在吉林东南部和辽东等广大地区，给日寇以有力的打击。日寇称杨靖宇的部队为“东边道社会治安之癌”，称抗联活动地区为“癌肿地带”。
1936年，日寇调来日军奉天教导团，由关东军南满“讨伐”司令官三木少将指挥，汉奸“东边道剿匪司令”邵本良配合，妄图消灭我抗日联军。面对敌我力量悬殊，杨靖宇率领抗联部队采取巧妙迂回战术，避开敌人锋芒，诱敌深入，消耗敌军力量。杨靖宇令战士制造仓皇败退假象，部队18天行军千余里，在梨树子一带设下伏兵，敌人中计进入伏击圈。杨靖宇一声令下，打得敌人措手不及，经过4个多小时激战，歼灭了这股敌人。后来，杨靖宇率队包围邵本良所部，一举歼灭了其主力部队。
1937年，任东北抗日联军第一路军总指挥兼政委，基本队伍有六千余人，分布南满一带开展抗日斗争。卢沟桥事变后，杨靖宇发动西征，经常出击日军，支援关内的斗争。
1937年，“卢沟桥事变”爆发后，为配合全国抗战，杨靖宇一面以抗联第1路军总司令部的名义发出《为响应中日大战告发东北同胞书》和《东北抗日联军第1路军总司令部布告》，揭露日本帝国主义侵吞中国的野心，号召东北各族人民团结一致，驱除日寇。同时，组织部队在南满的广大地区积极开展抗日游击战，全力牵制日军兵力，配合关内抗战。
1937年7月中旬，杨靖宇率1军直属部队在西去联络第3师途中，袭击铁路线上的日军列车，造成抗日声势，在离黄土岗不远处与日军松原部队遭遇，激战6个多小时，给敌人以重创。黄土岗战斗后，他率队来到清源县沙河子同3师会面。9月初，军部在宽甸马鹿沟袭击了监修道路的伪警察队。之后，杨靖宇指挥军直属部队等300多人，同时分别攻取了兴京县第五区马架子和小堡两个集团部落。10月下旬，第1师等部队奉命同杨靖宇率领的1军军部会合，于10月末打响了痛歼日军水出守备队的战斗。同时，1路军其他各部根据杨靖宇的指示，在兴京、清原、宽甸、辑安、通化等地积极开展游击战，有力地打击牵制了敌人。
1938年初，杨靖宇带领军直属队从桓仁北上到辑安县老岭山区开展游击战，发动了对通（化）辑（安）线铁路老岭隧道工程现场的攻袭战。3月，奇袭老岭隧道，使敌人的交通线陷入瘫痪。4月，指挥1军教导团巧袭太平沟警察所。6月，接连两次袭击通辑铁路土口子隧道工程现场第11、12号老岭河桥梁子等地，烧毁了伪警察所，炸毁了隧道、桥梁工程，消灭了工地上的日军，解救了中国劳工。
日军接连遭到打击后，急忙调遣伪军索旅对付抗联第1路军，由1个骑兵团和两个步兵团组成混成旅，武器精良。杨靖宇得到情报后，率队在蚊子沟口一带设伏。经过激战，消灭索旅三四百人。8月初，索旅陷入我埋伏圈，被彻底消灭。
1938年11月5日，中国共产党扩大的六届六中全会发出给“东北抗日联军杨司令转东北抗日联军的长官们、士兵们、政治工作人员们”的致敬电，高度评价了活动在沦陷于敌手的东北地区的抗日联军，称其英勇斗争为“在冰天雪地与敌周旋7年多的不怕困苦艰难奋斗的模范”。
在党中央的亲切关怀和鼓舞下，抗联第1路军从1938年冬到1939年春，转战长白山区，与2路军联合作战，连续多次冲破敌人的“围剿”，并不断袭击敌人据点，破坏敌军设施等，给日伪军以很大的打击和威慑。
1939年秋冬季，组织东南满反日伪军“讨伐”作战，指挥部队化整为零、分散游击，自己率警卫旅转战于濛江一带，最后只身与敌周旋5昼夜。
1940年2月23日，在吉林濛江三道崴子壮烈牺牲，时年35岁。为纪念他，1946年东北民主联军通化支队改名为杨靖宇支队，濛江县改名为靖宇县。
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